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1、刷卡機應答碼51

刷卡機應答碼51

既往一項III期研究顯示，Nadofaragene firadenovec在卡介苗（BCG）無應答非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）中顯示出較好的臨床活性。近日，SUO會議中有兩項關于Nadofaragene firadenovec的研究，涉及預測及提高Nadofaragene firadenovec療效。腺病毒抗體水平可預測Nadofaragene firadenovec療效持久性

背景

Nadofaragene firadenovec 是一種基于重組腺病毒載體的膀胱內新型基因療法，可將人干擾素α-2b cDNA遞送至膀胱上皮細胞，可在接受治療患者的尿路上皮表達人干擾素 α-2b。一項III期研究顯示，3個月時，Nadofaragene firadenovec在BCG無應答NMIBC中的完全緩解率達到60%，并且在51%患者中持續到12個月。該研究評估了腺病毒抗體水平是否可預測接受Nadofaragene firadenovec治療患者的反應持久性。

方法

一項單臂、開放標簽III期研究中157例BCG無反應NMIBC 患者接受nadofaragene firadenovec治療。每三個月灌注一次nadofaragene firadenovec (3 x 10 11 vp/mL)，至多四劑。在基線、3個月、6個月、9個月和12個月或退出研究時，評估治療前1~24小時的血清抗體水平。

結果

治療人群中有91例（58%）患者可評估抗體滴度。12個月時，47例（52%）患者無高級別復發。所有患者治療過程中的抗體滴度均與基線水平一致或高于基線水平。基線滴度水平與治療反應無關，但高基線水平與3個月時滴度水平幾率更高和治療后峰值滴度>800 相關。

圖 基線和治療后滴度水平

分別在 89%和59%的應答者和無應答者中觀察到治療中滴度>800（P=0.001）。該方法檢測應答者的靈敏度為 89%（陰性預測值，78%）。分別在51%和27%的應答者和無應答者中觀察到治療中抗體滴度與基線水平滴度比值（相對于基線）>8（P=0.02）。分別在47%和18%的應答者和無應答者中觀察到治療中抗體滴度升高和與基線比值的倍數變化（P= 0.004）。聯合檢測對治療應答的特異性為 82%（陽性預測值，73%）。

圖 基于治療反應的滴度水平變化

結論

nadofaragene firadenovec用于BCG無應答NMIBC的前瞻性、多中心、III期研究二次分析表明，基線和治療中的抗體滴度水平有一定預測價值。抗體滴度水平結合倍數變化水平可以潛在預測這種新型療法的治療應答持久性。

BCG無應答NMIBC膀胱保留新希望：nadofaragene firadenovec+免疫治療

背景

BCG無應答NMIBC，幾乎沒有有效的保留膀胱療法。目前，帕博利珠單抗已獲批用于BCG無應答患者的治療。Nadofaragene firadenovec 是一種基于重組腺病毒載體的新型膀胱內基因療法。既往III期研究顯示，Nadofaragene firadenovec用于BCG無應答NMIBC顯示出較好和持久的抗腫瘤反應。

研究者評估了接受Nadofaragene firadenovec治療患者經尿道前列腺切除術（TUR）標本的PD-1及PD-L1水平。同時使用體內模型驗證了IFNA2+PD-1治療BCG無應答NMIBC是否合理。

方法

一項單臂、開放標簽III期研究中157例BCG無反應NMIBC 患者接受nadofaragene firadenovec治療。每三個月灌注一次nadofaragene firadenovec，至多四劑。12個月或疾病復發時評估最終療效。入組時已完成TUR手術，并在12個月或研究退出時進行“五位點”活檢。

使用常規免疫組織化學方法測定TUR活檢標本中PD-1和 PD-L1狀態。對尿路上皮和浸潤淋巴細胞區進行盲法 PD-1（陽性，>0% 細胞染色）和 PD-L1（陽性，≥1% 細胞染色）定量。MB49腫瘤種植于C57Bl/6 小鼠作為體內 模型，并用腺病毒-IFN（vs 對照）進行膀胱內治療，隨后評估膀胱腫瘤中淋巴細胞 CD、PD1 和 PD-L1的表達。

結果

85例 (54%)患者研究入組（Sin）和研究退出（Sout）時TUR標本可用。Sin和 Sout TUR 標本的尿路上皮 PD-1 和 PD-L1 狀態與治療反應無關。52%和57%應答者和非應答者中觀察到Sin淋巴細胞為PD-1陽性（P= 0.72）。77%和92%應答者和非無應答者中觀察到Sin淋巴細胞 PD-L1 陽性（P= 0.15）。

圖 標志物表達狀態分析

與26%應答者相比，62%無應答者SouT淋巴細胞為PD-1陽性（P=0.002）。類似地，與應答者相比，無應答者Sout淋巴細胞 PD-L1 陽性率更高（78% vs 50%，P=0.024）。實際上，治療三個月后應答者和非應答者的Sout淋巴細胞PD-1（P=0.040）和 PD-L1（P=0.029）陽性狀態已很明顯。與膀胱內腺病毒-IFN 治療小鼠相比，種植原位膀胱腫瘤對照小鼠T淋巴細胞顯示 PD-1過表達。

結論

接受nadofaragene firadenovec治療NMIBC患者的活檢分析顯示，無應答者腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1和 PD-L1 相對高表達（基線時未觀察到）。體內模型也證實了這一發現：PD-1過表達腫瘤浸潤T淋巴細胞小鼠對膀胱內腺病毒-IFN 治療無應答或低應答。

研究提示，免疫檢查點抑制劑可能會在nadofaragene firadenovec無應答或短時間應答NMIBC患者發揮作用，免疫檢查點抑制劑和nadofaragene firadenovec可能發揮協同抗腫瘤作用。該研究為進一步在這類難治性人群開展免疫聯合nadofaragene firadenovec保留膀胱療法的臨床試驗奠定了基礎。

參考文獻：

1. ANTI-ADENOVIRUS ANTIBODY LEVELS PREDICT NADOFARAGENE FIRADENOVEC RESPONSE DURABILITY IN BCG-UNRESPONSIVE NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER: RESULTS FROM A PHASE 3 CLINICAL TRIAL 38

2.RATIONALE FOR INTRAVESICAL IFNA2 REPLACEMENT AND IMMUNE CHECKPOINT BLOCKADE COMBINATION THERAPY IN BCG-UNRESPONSIVE NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER: EVIDENCE FROM THE NADOFARAGENE FIRADENOVEC PHASE 3 TRIAL 40

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